生物3D打印行业研究报告（一）
时间：2018-06-01 08:49 来源：南极熊 作者：中国3D打印网 阅读：次
3D打印是一种新型快速喷墨打印技术，基于离散-堆积原理利用高温、激光或挤压对原料进行塑形，逐层喷墨完成立体模型构。相较于传统减材建模技术，具有定制化、高精度、一次成型的特点。
3D打印技术的核心思想最早起源于19世纪末，1860年一项多照相机实体雕塑专利由法国人Francois Willem申请登记，到1986年第一台3D打印机诞生于美国，由查尔斯.赫尔牵头成立了“3D系统”公司，利用UV光源实现液态光敏树脂固化（SLA）。1988年，来自美国的Scott Crump发明熔融沉积成型技术（FDM），第二年C.R.Dechard发明了选择性激光烧结技术（SLS）为3D打印技术带来了更丰富的可能，可以广泛适用于尼龙、金属、陶瓷等粉末状原材料。1991年Helisys发明LOM技术，1995年快速成型技术被美国麻省理工学院的两名学生命名为3D打印，通过利用胶水结合传统喷墨打印机成功打印出立体模型。2008年Objet Geometries公司推出第一台能够同时使用几种不同原料的3D打印机。自此，3D打印技术逐渐引发人们的关注。
3D打印通过与生物材料和细胞生物学结合，生物3D打印为仿生及再生医学领域提供了广阔的发展前景。2000年左右生物3D打印开始被应用于医用手术导板，此后美国克莱门森大学的Thomas Boland教授提出了器官打印的概念，将细胞与3D打印技术结合。随后，生物3D打印技术被应用于临床，用于打印医用植入物。美国、Organova作为生物3D打印领域的领头羊，同时与多家公司及科研机构合作，先后提出了皮肤、肝脏及肾脏的3D打印技术，在2014年宣布生物3D打印肝脏进入临床试验阶段，2015年利用细胞打印实现 “肾单位”构建并表达一定功能。
未来，生物3D打印有望应用于定制化治疗，人们期望能够通过3D打印直接打印出组织器官，应对当下移植器官大量缺乏的困境，减少治疗成本，加速医疗水平进步。
1. 生物3D打印分类
生物3D打印主要利用电脑辅助累积技术，精确控制不同生物材料在3D结构中的位置，使之能够相互配合，实现生物活性，模拟天然组织器官功能，可以分为两类：生物材料打印和活性组织打印。
1.1 生物材料打印
生物材料打印是利用钛合金、生物陶瓷、多聚物等高生物相容性材料，基于3D打印技术进行的生物模型构建。生物材料打印手段与传统3D打印手段较为接近，主要有：激光熔化技术（SLM）、电子束熔融技术（EBM）、光固化成型技术（SLA）、选择性激光烧结技术（SLS）及熔融沉积成型技术（FDM）。
SLM利用激光熔化原料粉末，快速成型，适用于复杂模型，常用于构建多空骨骼结构，但在材料表面及精度上还不完善。EBM基于高能电子束对原料粉末的熔融作用实现分层建造，精度高，可用于复杂成型，适用于金属材料。SLA利用UV光源对光敏树脂实现固化，操作性好，能够构建复杂模型适用于组织工程支架构建，但材料限制性较大。SLS是利用粉末材料在激光照射下高温烧结的原理，通过计算机控制光源定位装置实现精确定位，然后逐层烧结堆积成型，适用于多聚物和生物陶瓷建模。FDM利用热源实现丝状材料熔融建模，主要适用于熔点较低的多聚物材料。生物材料打印在环境控制上有别于传统3D打印技术，需要在无菌环境下操作并对产品进行二次灭菌，保证产品的安全性。
1.2 活性组织打印
活性组织打印整合了细胞、生长因子及生物材料支架，以细胞油墨为打印材料，构建组织样结构，重点在于选材、确认细胞种类、生长因子及分化诱导等关键因素的控制。活性组织打印技术手段主要有两种：喷墨生物打印和注射式生物打印。
喷墨生物打印是目前最常见的活性组织打印技术，成本较低，通过升降式打印平台控制生物墨水维度，目前高分辨率生物3D打印机能够将含细胞液滴控制在1～300pl,喷射速度在1～10000滴/秒内可调，能够精确打印50μm级图案。其墨水挤出方式分为热驱动和声波驱动两种，热驱动喷头利用局部电阻加热产生气泡，挤压喷头内生物墨水获得液滴，打印速度较快，但在液滴控制能力上存在缺陷，且高温易造成细胞损伤和喷头堵塞等问题。声波驱动利用声波配合超声场喷射液滴，通过控制超声强度、脉冲、持续性和振幅控制液滴大小和喷射速度，精确度高，可进行RNA及DNA水平的操作，但其剪切力易造成细胞损伤。
注射式生物打印直接利用压缩空气推动活塞，连续挤出注射筒中材料，适用于粘度范围在30~6×107 mP·s的高粘度生物墨水，具有构建高细胞胞浓度组织器官潜力，一定程度上模仿胞外基质力学性能，在血管网络构建过程中极具优势。
2.生物3D打印技术流程
生物3D打印流程主要分为三个阶段：打印前建模，3D打印，打印后优化。打印前建模首先要进行生物组织活检，依托于医学扫描成像技术获取数据，通过分层数据处理获得2D信息并输入3D打印机中。3D打印机启动后，对非液态原材料进行液化，并对液态材料进行逐层打印。产品打印完成后，需要进一步通过理化手段进行稳定，植入生物体或进入孵化箱后续培养。
生物3D打印技术壁垒
1.原料
生物3D打印公司通常从原料公司购入初级原材料，生物墨水、PEEK粉末、磷酸钙粉末等，由于制备方法的差异，不同公司同种材料差异较大，生物3D打印公司需根据自身产品需求谨慎挑选原料供货商。同时，由于技术限制，材料存在批次间差异，在高精度生物3D打印过程中需要根据不同批次对打印参数进行微调，产生浪费。
2.研发&质量控制
生物材料打印目前面临的主要问题是缺乏标准化，虽然已有PEEK颅骨、3D打印关节应用于患者，但国际与国内社会对于3D生物材料打印还没有较为完善的监管体制，不同公司产品在材料及技术上有较大差异，在生物相容性、产品强度、密度、热导等方面缺乏具体的行业标准。
相较于生物材料打印，3D活性组织打印面临着更加困难的挑战。首先，生物3D打印需要有3D模型，人体组织通常是由细胞到微结构，多级结构分工合作构成完整的器官，目前这些器官还没有被人类研究透彻，因此在3D打印模型建造过程中，细微功能性结构刻画很难面面俱到，其终产物也很难达到天然器官替代品水平。且目前的活性组织3D打印多建立于支架结构与多元细胞组合的基础上，一旦这些组织应用于人体，支架结构将如何代谢出体外也是目前面临的一大技术难题。
其次，活性组织打印技术还不成熟，一是在打印特定的活性组织过程中，选择什么细胞、采用何种细胞浓度、生物墨水的成分及比例、如何塑形并固化生物墨水、如何做到不同种细胞在3D打印组织中的精确定位等仍存有较大的试验成分。二是，在生物3D打印过程中，由于不同品系原料细胞对于生长环境需求的差异，还需要调整细胞载体中生长因子等营养成分比例，同时保持生物墨水易于塑形的理化性质。
最后，组织在体内成活一个重要指标是供血，生物3D打印组织应用于人体的过程中，面对个体差异，将组织结构与受体组织血管精准对接并实现供血，到目前为止还没有实现，因此生物3D打印还停留在一个距离市场推广应用相对较远的阶段。
3D打印技术的核心思想最早起源于19世纪末，1860年一项多照相机实体雕塑专利由法国人Francois Willem申请登记，到1986年第一台3D打印机诞生于美国，由查尔斯.赫尔牵头成立了“3D系统”公司，利用UV光源实现液态光敏树脂固化（SLA）。1988年，来自美国的Scott Crump发明熔融沉积成型技术（FDM），第二年C.R.Dechard发明了选择性激光烧结技术（SLS）为3D打印技术带来了更丰富的可能，可以广泛适用于尼龙、金属、陶瓷等粉末状原材料。1991年Helisys发明LOM技术，1995年快速成型技术被美国麻省理工学院的两名学生命名为3D打印，通过利用胶水结合传统喷墨打印机成功打印出立体模型。2008年Objet Geometries公司推出第一台能够同时使用几种不同原料的3D打印机。自此，3D打印技术逐渐引发人们的关注。
3D打印通过与生物材料和细胞生物学结合，生物3D打印为仿生及再生医学领域提供了广阔的发展前景。2000年左右生物3D打印开始被应用于医用手术导板，此后美国克莱门森大学的Thomas Boland教授提出了器官打印的概念，将细胞与3D打印技术结合。随后，生物3D打印技术被应用于临床，用于打印医用植入物。美国、Organova作为生物3D打印领域的领头羊，同时与多家公司及科研机构合作，先后提出了皮肤、肝脏及肾脏的3D打印技术，在2014年宣布生物3D打印肝脏进入临床试验阶段，2015年利用细胞打印实现 “肾单位”构建并表达一定功能。
未来，生物3D打印有望应用于定制化治疗，人们期望能够通过3D打印直接打印出组织器官，应对当下移植器官大量缺乏的困境，减少治疗成本，加速医疗水平进步。
1. 生物3D打印分类
生物3D打印主要利用电脑辅助累积技术，精确控制不同生物材料在3D结构中的位置，使之能够相互配合，实现生物活性，模拟天然组织器官功能，可以分为两类：生物材料打印和活性组织打印。
生物3D打印分类
1.1 生物材料打印
生物材料打印是利用钛合金、生物陶瓷、多聚物等高生物相容性材料，基于3D打印技术进行的生物模型构建。生物材料打印手段与传统3D打印手段较为接近，主要有：激光熔化技术（SLM）、电子束熔融技术（EBM）、光固化成型技术（SLA）、选择性激光烧结技术（SLS）及熔融沉积成型技术（FDM）。
SLM利用激光熔化原料粉末，快速成型，适用于复杂模型，常用于构建多空骨骼结构，但在材料表面及精度上还不完善。EBM基于高能电子束对原料粉末的熔融作用实现分层建造，精度高，可用于复杂成型，适用于金属材料。SLA利用UV光源对光敏树脂实现固化，操作性好，能够构建复杂模型适用于组织工程支架构建，但材料限制性较大。SLS是利用粉末材料在激光照射下高温烧结的原理，通过计算机控制光源定位装置实现精确定位，然后逐层烧结堆积成型，适用于多聚物和生物陶瓷建模。FDM利用热源实现丝状材料熔融建模，主要适用于熔点较低的多聚物材料。生物材料打印在环境控制上有别于传统3D打印技术，需要在无菌环境下操作并对产品进行二次灭菌，保证产品的安全性。
1.2 活性组织打印
活性组织打印整合了细胞、生长因子及生物材料支架，以细胞油墨为打印材料，构建组织样结构，重点在于选材、确认细胞种类、生长因子及分化诱导等关键因素的控制。活性组织打印技术手段主要有两种：喷墨生物打印和注射式生物打印。
喷墨生物打印是目前最常见的活性组织打印技术，成本较低，通过升降式打印平台控制生物墨水维度，目前高分辨率生物3D打印机能够将含细胞液滴控制在1～300pl,喷射速度在1～10000滴/秒内可调，能够精确打印50μm级图案。其墨水挤出方式分为热驱动和声波驱动两种，热驱动喷头利用局部电阻加热产生气泡，挤压喷头内生物墨水获得液滴，打印速度较快，但在液滴控制能力上存在缺陷，且高温易造成细胞损伤和喷头堵塞等问题。声波驱动利用声波配合超声场喷射液滴，通过控制超声强度、脉冲、持续性和振幅控制液滴大小和喷射速度，精确度高，可进行RNA及DNA水平的操作，但其剪切力易造成细胞损伤。
注射式生物打印直接利用压缩空气推动活塞，连续挤出注射筒中材料，适用于粘度范围在30~6×107 mP·s的高粘度生物墨水，具有构建高细胞胞浓度组织器官潜力，一定程度上模仿胞外基质力学性能，在血管网络构建过程中极具优势。
理想型生物3D打印技术
2.生物3D打印技术流程
生物3D打印流程主要分为三个阶段：打印前建模，3D打印，打印后优化。打印前建模首先要进行生物组织活检，依托于医学扫描成像技术获取数据，通过分层数据处理获得2D信息并输入3D打印机中。3D打印机启动后，对非液态原材料进行液化，并对液态材料进行逐层打印。产品打印完成后，需要进一步通过理化手段进行稳定，植入生物体或进入孵化箱后续培养。
生物3D打印技术壁垒
1.原料
生物3D打印公司通常从原料公司购入初级原材料，生物墨水、PEEK粉末、磷酸钙粉末等，由于制备方法的差异，不同公司同种材料差异较大，生物3D打印公司需根据自身产品需求谨慎挑选原料供货商。同时，由于技术限制，材料存在批次间差异，在高精度生物3D打印过程中需要根据不同批次对打印参数进行微调，产生浪费。
2.研发&质量控制
生物材料打印目前面临的主要问题是缺乏标准化，虽然已有PEEK颅骨、3D打印关节应用于患者，但国际与国内社会对于3D生物材料打印还没有较为完善的监管体制，不同公司产品在材料及技术上有较大差异，在生物相容性、产品强度、密度、热导等方面缺乏具体的行业标准。
相较于生物材料打印，3D活性组织打印面临着更加困难的挑战。首先，生物3D打印需要有3D模型，人体组织通常是由细胞到微结构，多级结构分工合作构成完整的器官，目前这些器官还没有被人类研究透彻，因此在3D打印模型建造过程中，细微功能性结构刻画很难面面俱到，其终产物也很难达到天然器官替代品水平。且目前的活性组织3D打印多建立于支架结构与多元细胞组合的基础上，一旦这些组织应用于人体，支架结构将如何代谢出体外也是目前面临的一大技术难题。
其次，活性组织打印技术还不成熟，一是在打印特定的活性组织过程中，选择什么细胞、采用何种细胞浓度、生物墨水的成分及比例、如何塑形并固化生物墨水、如何做到不同种细胞在3D打印组织中的精确定位等仍存有较大的试验成分。二是，在生物3D打印过程中，由于不同品系原料细胞对于生长环境需求的差异，还需要调整细胞载体中生长因子等营养成分比例，同时保持生物墨水易于塑形的理化性质。
最后，组织在体内成活一个重要指标是供血，生物3D打印组织应用于人体的过程中，面对个体差异，将组织结构与受体组织血管精准对接并实现供血，到目前为止还没有实现，因此生物3D打印还停留在一个距离市场推广应用相对较远的阶段。
(责任编辑：admin)
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